El aceite de cáscara de mandarina egipcia es anti

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 14192 (2023) Citar este artículo

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El presente estudio investigó el potencial escabicida del aceite de cáscara de mandarina egipcia (Citrus reticulata Blanco, F. Rutaceae) contra la sarna sarcóptica en conejos. El análisis de GC-MS del aceite identificó un total de 20 compuestos, lo que representa el 98,91% de todos los compuestos encontrados. La aplicación tópica de aceite de cáscara de mandarina mejoró todos los signos de infección, provocando un efecto escabicida tres días después, mientras que la aplicación in vitro provocó la mortalidad completa de los ácaros un día después. En comparación con la ivermectina, el análisis histopatológico mostró que la infiltración inflamatoria/hiperqueratosis de la epidermis había desaparecido. Además de TIMP-1, los resultados del análisis de la expresión del gen ARNm mostraron una regulación positiva de I-CAM-1 y KGF y una regulación negativa de ILs-1, 6, 10, VEGF, MMP-9 y MCP-1. La red de sarna fue construida y sometida a una evaluación bioinformática integral. TNF-, IL-1B e IL-6, los tres principales genes codificadores de proteínas centrales, han sido identificados como objetivos terapéuticos clave para la sarna. A partir de los datos de acoplamiento molecular, los compuestos 15 y 16 adquirieron suficiente afinidad hacia las tres proteínas seleccionadas, particularmente ambas poseen mayor afinidad hacia el receptor de IL-6. Curiosamente, logró una puntuación de energía de unión más alta que el ligando de la proteína acoplada en lugar de mostrar interacciones de unión adecuadas como las del ligando. Mientras tanto, el geraniol (15) mostró la mayor afinidad hacia la proteína GST, lo que sugiere su contribución al efecto acaricida del extracto. Las simulaciones MD posteriores revelaron que el geraniol puede lograr una unión estable dentro del sitio de unión tanto de GST como de IL-6. Nuestros hallazgos revelaron colectivamente la capacidad escabicida del extracto de cáscara de mandarina por primera vez, allanando el camino para una alternativa herbaria eficiente, económica y respetuosa con el medio ambiente para el tratamiento de conejos con sarna Sarcoptes.

La sarna sarcóptica (Sarcoptes scabiei) es una enfermedad infecciosa grave que invade a humanos y animales en todo el mundo1. Los ácaros están muy adaptados al contacto con su huésped como parásitos contagiosos, excavadores y obligados. Sarna sarcóptica La producción de cerdos de engorde se ve afectada negativamente por los ácaros hembras adultas; porque se aparean en la superficie de la piel, excavan en la piel, ponen huevos y causan irritaciones que pueden provocar sangrado, reducción de la alimentación y el desarrollo, estrés crónico y disminución del bienestar2,3. El cuadro clínico representa una hiperqueratosis crónica, que se caracteriza por la presencia de costras auditivas y numerosos ácaros en el animal4. Al igual que las personas, los conejos son susceptibles a la infección por Sarcoptes o sarna, lo que reduce la producción y causa pérdidas económicas a los conejos, especialmente en ausencia de un tratamiento eficaz5. Las opciones terapéuticas incluyen el tratamiento sistémico con lactonas macrocíclicas, la administración local de amitraz o piretroides, o ambos6,7. A pesar de su larga historia de eficacia en el tratamiento de la sarna, su uso extensivo ha llevado a una disminución de su eficacia debido a la aparición de resistencia a los medicamentos. Por lo tanto, es crucial crear nuevos escabicidas que sean eficientes y seguros para tratar y controlar la sarna en mamíferos6.

En conejos, cabras y cerdos se aplicaron varios aceites esenciales derivados de Citrus limon, Lavandula angustifolia, Citrus aurantium amara, Pelargonium asperum, Melaleuca alternifolia, Syzygium aromaticum, Eucalyptus radiata, Leptospermum scoparium, Juniperus oxycedrus, Cryptomeria japonica y Cymbopogon martini. a la prueba en tiempo real contra S. scabiei8,9,10,11,12. Los aceites esenciales suelen preferirse a los acaricidas químicos, ya que son menos dañinos para los animales y tienen una persistencia ambiental más corta. Además, se sabe que la compleja química de los aceites esenciales impide considerablemente la aparición de resistencia a los medicamentos contra estos químicos13. Sin embargo, debido a que los aceites esenciales constan de una mezcla compleja de componentes, podría resultar complicado atribuir las propiedades acaricidas de un aceite esencial a un ingrediente o combinación de compuestos específicos14. La irritación de la piel es otro posible inconveniente que se ha informado en humanos15.

Algunos de los cítricos más codiciados para el consumo en fresco son las mandarinas, C. reticulata16. El nombre más frecuente para ellos es "mandarina", pero ocasionalmente también se les llama "mandarinas". La especie mandarina incluye varios cultivares e híbridos16. Las variedades cultivadas popularmente incluyen C. unshiu Marcovitch (también conocida como Unshiu mikan en japonés), C. nobilis Loureiro (también conocida como mandarinas rey), C. deliciosa Tenore (también conocida como mandarinas mediterráneas) y C. reticulata Blanco (mandarinas comunes). )16,17. Las mandarinas son uno de los principales cítricos cultivados en muchos países como China, Brasil, Estados Unidos, India, México, España, etc. Los frutos tienen un gran valor comercial por sus aceites esenciales y otros compuestos aromáticos, aunque se utilizan principalmente para hacer pasteles18. Muchas bebidas, dulces, galletas y postres utilizan sabores cítricos19, mientras que las cáscaras de C. reticulata se utilizan para dar sabor al alcohol19. El AE de Citrus reticulata mostró actividad antiproliferativa contra la fibrosis pulmonar de rata producida por bleomicina (BLM) y propiedades protectoras contra los fibroblastos pulmonares embrionarios humanos (HELF). Se cree que el método implica corregir el desequilibrio entre oxidación y antioxidación, reducir la deposición de colágeno y la fibrosis y regular negativamente las expresiones del tejido pulmonar del factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) y el ARNm20. Debido a su alta concentración de d-limoneno21, el AE de C. reticulata demostró un nivel moderado de acción eliminadora de radicales22. El aceite de mandarina es bien conocido por sus acciones antibacterianas y antifúngicas de amplio espectro. Inhibe el crecimiento de varias bacterias, incluidas Escherichia coli, Bacillus subtilis, Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus22,23, así como de varios hongos, incluidos Penicillium italicum, P. chrysogenum, P. digitatum, Aspergillus niger, -A. flavus, Alternaria alternata, Curvularia lunata, Rhizoctonia solani, Fusarium oxysporum y Helminthosporium oryzae23,24,25,26.

En el presente estudio se utilizó el perfil GC-MS del aceite de cáscara de mandarina. Además, por primera vez, mediante histopatología, expresión de ARNm y análisis de red/in silico in vitro, in vivo, se ha investigado el potencial escabicida del extracto contra la sarna sarcóptica en conejos, lo que permite la incorporación de candidatos naturales al manejo adecuado y seguro de las enfermedades infecciosas. El marco de la presente investigación se muestra en la Fig. 1.

Salida general del estudio.

Los materiales vegetales y los experimentos se realizaron de acuerdo con las directrices institucionales, nacionales e internacionales pertinentes. El estudio se llevó a cabo de acuerdo con el número de permiso del comité de ética del 5/9/2022 en Deraya College. Se realizó de acuerdo con los lineamientos del Instituto Nacional de Salud para el cuidado y uso de animales de laboratorio y lineamientos ARRIVE27.

En enero de 2021, se cosecharon frutos cultivados de C. reticulata en el jardín de una casa en la calle Atia en Beni-Suef, Egipto. Se depositó una muestra de comprobante (2021-BuPD-88) en el Departamento de Farmacognosia de la Facultad de Farmacia de la Universidad Beni-Suef, Egipto.

Usando el aparato Clevenger, las cáscaras frescas (0,5 kg) se hidrodestilaron durante dos horas a 75 °C. El aceite se recogió, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se guardó en viales de vidrio ámbar herméticos a 4 °C para su almacenamiento. A partir del peso fresco del material vegetal se calculó el rendimiento (v/w%)28,29.

Se utilizó cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC/MS) para realizar análisis cromatográficos en el aceite recuperado de las cáscaras28,30. El aparato GC-MS combina un detector de espectrómetro de masas térmico (espectrometría de masas de cuadrupolo único ISQ) con un cromatógrafo de gases de ultra alto rendimiento TRACE GC (THERMO Scientific Corp., EE. UU.). Se instaló una columna TR-5 MS (30 mx 0,32 mm de diámetro interior, 0,25 mm de espesor de película) en el sistema GC-MS. Para los análisis, se utilizó helio como gas portador y la relación de división se fijó en 1:10 utilizando el siguiente programa de temperatura: 60 °C durante 1 min, seguido de 4,0 °C/min a 240 °C y un ciclo de 1 min. sostener. A 210 °C, se mantuvieron el inyector y el detector. Las muestras de un litro de las mezclas siempre se administraron como muestras diluidas (hexano 1:10, v/v). Utilizando un rango espectral de m/z 40–450 y ionización electrónica (EI) a 70 eV, se produjeron espectros de masas. Utilizando el software AMDIS (www.amdis.net), los componentes químicos del aceite esencial se desconvolucionaron e identificaron por sus índices de retención (en relación con los n-alcanos C8-C22), espectros de masas que coincidían con estándares genuinos y tiempos de retención (cuando estuvieran disponibles). ). (Base de datos de referencia estándar NIST, 78 versión 5.10) Colección de biblioteca espectral Wiley28,31,32.

La reacción con una cantidad definida de peróxido de hidrógeno (H2O2) proporcionado exógenamente se utilizó para determinar la actividad eliminadora de H2O2 que refleja la capacidad antioxidante del aceite de cáscara. Se utilizó análisis colorimétrico para estimar el H2O233 residual. En resumen, se mezclaron 20 µl de la muestra con 500 µl de H2O2 y se incubaron a 37 °C durante 10 min. Luego se agregaron 500 l de la solución de enzima/3,5-dicloro-2-hidroxil-bencenosulfonato y se incubó a 37 °C durante 5 min. La intensidad del producto coloreado se cuantificó colorimétricamente a -510 nm. Un control positivo fue ácido ascórbico. Comparando los resultados de la prueba con los del grupo de control, se calculó el porcentaje de actividad eliminadora de H2O2 y se aplicó la siguiente fórmula:

La CI50 de cada muestra se calculó después de realizar el ensayo en ocho concentraciones diferentes: (1000, 750, 500, 375, 250, 187,5, 125 y 0 µg/ml) utilizando el software Graph pad prism 7.

Se midió la actividad eliminadora del anión superóxido34. En una solución de Tris-HCL (16 mM, pH 8,0) que contiene 90 l de NBT (0,3 mM), 90 l de NADH (0,936 mM), 0,1 ml de aceite de cáscara (125, 250, 500 y 1000 g/mL) , y 0,8 ml de tampón Tris-HCl, se produjeron radicales aniónicos superóxido (16 mM, pH 8,0). Después de añadir 0,1 ml de solución de PMS (0,12 mM) a la mezcla, se inició la reacción. Luego, la mezcla se incubó a 25 °C durante 5 minutos, tiempo durante el cual se midió la absorbancia a 560 nm. Como sustancia modelo se utilizó ácido ascórbico. Utilizando la siguiente fórmula, se calculó el porcentaje de inhibición comparando los resultados de la prueba con los del control:

La IC50 se estimó realizando la prueba en cuatro concentraciones diferentes y utilizando el software GraphPad Prism 7.

Los ácaros adultos se recolectaron de conejos que estaban infectados de forma natural, Universidad Deraya, Minia, Animal House de Egipto. Las muestras de piel infectada, raspadas de los bordes de las lesiones, se trasladaron a placas de Petri y se incubaron dentro de una demanda bioquímica de oxígeno (DBO) en una incubadora durante 30 minutos a 35 °C.

Se llenó una placa de Petri que contenía ácaros con 2 ml de extracto diluido (20%), y luego las placas se incubaron en DBO. Las observaciones de la reacción se realizaron 1, 12 y 24 h después de la aplicación. Las placas de Petri se incubaron a una temperatura ambiente de 25 °C y con una humedad relativa del 75%, con un grupo de ivermectina al 5% (1 cm3/l) como control positivo y agua destilada como control negativo. Al estimular a los ácaros con una aguja se confirmó la muerte del ácaro; el ácaro se consideraba muerto si no mostraba respuesta.

El estudio se llevó a cabo en conejos machos adultos durante 4 semanas (con un peso de 2,8 a 3,2 kg) que estaban infectados. Las orejas de los animales mostraron indicadores clínicos de infección por sarna, como hiperqueratinización, inflamación, enrojecimiento, picazón e irritabilidad. La identificación microscópica de ácaros en raspados de piel corroboró aún más esto. Cuatro grupos de cinco conejos cada uno estaban formados por veinte animales, como sigue: Cinco conejos formaban el grupo normal, el grupo de control positivo para aceite de parafina. El grupo tratado con ivermectina (5% de ivermectina). El grupo del aceite de cáscara (20% de aceite de cáscara en aceite de parafina). Según se informa, se eligió aceite de parafina, que es un aceite mineral, como diluyente para el aceite de cáscara porque tiene poco impacto sobre los ácaros35. Cada grupo se mantuvo en una jaula separada y cada grupo recibió tratamiento sumergiendo las orejas infectadas una vez al día. Se utilizaron tolvas de acero para alimentar a todos los conejos y había agua disponible en todo momento. Los conejos fueron observados cada dos días para evaluar su recuperación clínica. El objetivo era encontrar signos de mejoría de las lesiones, como ausencia de irritación y enrojecimiento, alisamiento cutáneo, inicio del desarrollo del cabello a partir de la infección y cese del desarrollo de costras10. Cada tres días se tomaron raspados de piel de las áreas enfermas y curadas de cada conejo, y durante el transcurso de la terapia, se investigaron microscópicamente para detectar ácaros sarcópticos con un microscopio LEICA, DM1000 con una cámara digital (LEICA, EC3, Alemania)10 .

Se recolectaron muestras de tejido a las cero y tres semanas después del inicio del tratamiento con aceite de exfoliación al 20% e ivermectina de oídos sanos e infectados. A continuación, las muestras se secaron en alcoholes etílicos de concentración creciente, se esterilizaron con xileno, se infundieron con parafina fundida a 55-60 °C y finalmente se insertaron en cera de parafina. Luego las muestras se conservaron en formalina tamponada al 10%. Se examinaron secciones de tejido desparafinadas, rehidratadas y teñidas con hematoxilina y eosina (H y E), de “3 a 5 m de espesor”, utilizando un microscopio electrónico óptico36.

Utilizando un homogeneizador digital (Branson-Digital-Homogenizer®, Danbury, CT, EE. UU.), se homogeneizaron 100 mg de los tejidos investigados en 1 ml de reactivo de extracción de ARN TRIzolTM (Amresco, Solon, OH, EE.UU). La extracción de ARN de la muestra de biopsia se realizó de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se utilizaron kits de síntesis de ADNc de primera cadena RevertAid H-minus (#K1632, Thermo Science Fermentas, St. Leon-Ro, Alemania) para crear ADNc a partir del ARN extraído para cantidades comparables de ARN total en todas las muestras. La qRT-PCR se llevó a cabo en el sistema Applied Biosystems Step One Plus utilizando el ADNc como plantilla. Los cebadores se crearon utilizando el software NCBI y fueron producidos por Invitrogen. Utilizando el gen GAPDH como gen de mantenimiento, los datos se analizaron mediante el enfoque 2CT31. La Tabla 1 enumera las secuencias de cebadores que se emplearon.

Usando el software Cytoscape 3.9.1 (https://www.cytoscape.org/)37 y almorzando la herramienta de consulta de enfermedades STRING incorporada en él, que recupera la red de las principales proteínas humanas asociadas con la enfermedad consultada de una fuente web de enfermedades actualizada semanalmente. base de datos (https://string-db.org/)38 Se eligió sarna como término de búsqueda y "Human sapiens" como tipo de especie. La puntuación de confianza se estableció en 0,4 y se utilizaron las configuraciones predeterminadas para los parámetros restantes para crear la red PPI39.

En el complemento para cytoHubba, los genes centrales se identifican utilizando técnicas de clasificación como el grado, el componente filtrado de borde (EPC), el componente de vecindad máximo (MNC), la densidad del componente de vecindad máximo (DMNC) y la centralidad de camarilla máxima (MCC), así como como cuello de botella, excentricidad, cercanía, radialidad, intermediación, estrés y coeficiente de agrupamiento. Cytoscape se considera una interfaz de exploración útil para los nodos más importantes de las redes PPI40,41.

Empleamos una herramienta web bioinformática de libre acceso en la investigación actual (ShinyGO v0.76.3). Utilizando las numerosas bases de datos bioinformáticas accesibles, es posible realizar análisis de enriquecimiento de ontología genética y análisis de enriquecimiento de vías. Se utilizó ShinyGO para realizar la ontología genética y el análisis de enriquecimiento de los 16 genes para determinar los elementos celulares, las funciones moleculares y los procesos biológicos que se vieron afectados por este conjunto de genes. ShinyGO recupera descripciones completas de las vías de transducción de señales biológicas de numerosas bases de datos42.

Las metodologías de acoplamiento molecular pretenden predecir la mejor orientación de unión de un ligando a un receptor. Propone varias posiciones adecuadas del ligando dentro del sitio activo o de acoplamiento de una molécula receptora. En este estudio, veinte compuestos que se identificaron se sometieron a un estudio in silico mediante el uso de detección de tres objetivos proteicos importantes diferentes que están muy involucrados en la proceso de infección por sarna, así como la detección de posibles objetivos en el propio ácaro como efecto acaricida, en un intento de profundizar en el efecto mecanicista antiescabiético del aceite de naranja. Las dianas elegidas incluyen la IL-1, que es muy eficaz para estimular las células T con funciones reguladoras, y la IL-6, que participa en la formación de linfocitos Th17 y la liberación de IL-1743. Estas citoquinas han sido identificadas como una de las principales moléculas responsables de la inflamación alérgica de tipo Th2 en la respuesta inmunológica a la sarna, junto con el TNF-, que es importante en la activación alternativa de los macrófagos44. El GSH, que está vinculado al sistema de defensa contra la sarna, participa en una variedad de procesos cruciales para la preservación de las células del oxígeno y del daño oxidativo de los radicales libres45. Su distintiva acción antioxidante lo convierte en un objetivo potencial para el impacto acaricida del aceite46. En nuestra investigación de acoplamiento, validamos el ligando y visualizamos las numerosas poses acopladas utilizando el programa informático MOE 2019.010. El TNF-complejado con su ligando (código de identificación PDB: 2AZ5) es el último, y GST es la otra proteína objetivo de la clase delta de ácaros. La primera proteína objetivo es (IL-1), representada por el código de identificación PDB de la proteína de 6Y8M en cocristalización con IL-6, como se refleja en el código de identificación de PDB 1ALU, y su ligando inhibidor SX2 (a-bromo-amido-piridina). -derivado)47 representado por proteínas (código ID PDB: 3EIN), las dianas seleccionadas se adquirieron vía web desde la Base de Datos de Proteínas (http://www.rcsb.org/pdb).

Las simulaciones de MD se realizaron utilizando NAMD 3.0.0. software48,49. El campo de fuerza Charmm-36 está implementado en este software. Se examinó la estructura de la proteína en busca de hidrógenos faltantes, se establecieron los estados de protonación de los residuos de aminoácidos (pH = 7,4) y se eliminaron las moléculas de agua cocristalizadas utilizando el kit de herramientas QwikMD del software VMD. Luego, todo el conjunto se empaquetó en un tampón de 20 disolventes que contenía iones Na+ y Cl- 0,15 M en una caja ortorrómbica de agua TIP3P. Después de 5 ns de equilibrio, los sistemas se sometieron a un protocolo de minimización de energía. Se utilizó Force Field Toolkit (ffTK), un complemento para el software VMD, para determinar las propiedades y topologías del ligando. Una vez preparados los parámetros y los archivos de topología, se importaron a VMD para que los complejos proteína-ligando pudieran leerse con precisión y ejecutar las simulaciones.

Los datos se tabularon utilizando el programa estadístico GraphPad-Prism-versión-9 (GraphPad,-La-Jolla,-CA,-USA). Para evaluar las diferencias estadísticas entre los grupos, se realizó la prueba ANOVA, seguida de la prueba post-hoc de Bonferroni para comparaciones múltiples. El umbral de significación estadística es un valor p de 0,05 o menos.

Las cáscaras egipcias de C. reticulata dieron 2,6% v/w de peso fresco de aceite volátil, siendo incoloras con un olor característico, más ligeras que el agua, claras, transparentes y no viscosas a temperatura ambiente y a 4 °C. Se utilizó el análisis GC-MS para identificar un total de 20 compuestos, lo que representa el 98,91% de todos los compuestos encontrados (Tabla 2, Figs. 2, 3). Los compuestos identificados del 1 al 20 pertenecían a diferentes clases químicas, incluidos monoterpeno, fenilpropeno, alcohol graso y sesquiterpeno (Tabla 2, Fig. 3). donde los monoterpenos representaron el 92,16% del total de compuestos identificados, seguidos por el fenilpropeno (3,01%), el alcohol graso (2,36%) y el sesquiterpeno (1,38%) (Cuadro 2). Se identificaron catorce compuestos monoterpenos (92,16%); que van desde hidrocarburos cíclicos (D-limoneno 4, γ-terpineno 6, 73,32%) que representaban la fracción principal de petróleo, hasta hidrocarburos cíclicos oxigenados ((-)-isomentona 10, terpinen-4-ol 11, (-)-carvona 14 , 3,32%), e hidrocarburo acíclico oxigenado (linalol 8, citronelol 13, geraniol 15, 8,78%), hidrocarburo acíclico (α-mirceno 3, α-ocimeno 5, 2,84%), hidrocarburo bicíclico (α-pineno 1, sabineno 2 , 3,45%), al hidrocarburo bicíclico oxigenado (alcanfor 9, 0,45%) (Tabla 2, Fig. 3). Además, la clase fenilpropeno (3,01%) contenía 2,70 y 0,31% de estragol 12 y anetol 17, respectivamente. La clase de alcohol graso detectada contenía sólo 1-octanol 7 y 1-decanol 16, lo que representa un 2,36% (Tabla 2, Fig. 3). Por otro lado, se identificaron tres compuestos sesquiterpénicos (1,38%), variando desde un hidrocarburo bicíclico (cariofileno 19, (+)-valenceno 20, 1,00%), hasta un hidrocarburo tricíclico (α-copaeno 18, 0,38%) (Tabla 2, figura 3).

Espectro GC/MS para aceite de cáscaras de Citrus reticulata.

Estructuras de compuestos identificados, mediante análisis GC/MS, a partir de aceite de Citrus reticulata aislado de cáscaras.

Según la literatura, la composición química de los aceites esenciales varía dependiendo de la edad de la planta, época de cosecha, ubicación geográfica y condiciones ambientales50. La C. reticulata india pela el aceite volátil de manera diferente a la egipcia, teniendo 80 compuestos, donde el monoterpeno (63,80%), representa principalmente limoneno (50,42%), miraceno (3,03%) y α-terpineol (1,19%), mientras que el sesquiterpeno ( 12,98%) representa principalmente α-copaeno (1,49%), β-copaeno (1,30%) y α-humuleno (1,23%). El aceite indio de C. reticulata se caracteriza por su alto contenido en ácidos grasos (8,73%) y aldehídos (7,08%), principalmente ácido n-hexadecanoico (5,65%) α-sinensal (3,14%)51. El aceite esencial aislado de cáscaras de frutas indias de C. reticulata completamente maduras y maduras, por otro lado, contenía 37 componentes diferentes (99%). Los ingredientes principales incluían limoneno (46,7%), geranial (19,0%), neral (14,5%), acetato de geranilo (3,9%), geraniol (3,5%), -cariofileno (2,6%), nerol (2,3%), acetato de nerilo. (1,1%), y otros26.

Los componentes del aceite esencial reportados en C. reticulata cultivada en Burundi contenían 58 componentes52. La categoría química más frecuente fue la de los hidrocarburos monoterpénicos (94,7%). El limoneno representó el 84,8% de la composición total, seguido del -terpineno (5,4%), mirceno (2,2%) y -pineno (1,1%). El germacreno D y el valenceno fueron los componentes principales de los hidrocarburos sesquiterpénicos, que constituían sólo el 0,2% de la composición total. Los compuestos que contienen oxígeno de diferentes grupos químicos representaron el 2,3%52. Los dos grupos químicos principales fueron los alcoholes terpénicos (0,7%) y los aldehídos alifáticos (0,7%). Linalol (0,7%), octanal (0,5%) y decanal (0,2%) constituían la mayor parte de la mezcla. En concentraciones del 0,1% estaban presentes acetato de octilo, α-sinensal, decanol y perillaldehído. Timol, α-sinensal, metil timol, así como los ésteres de acetato de bornilo, ɣ-terpinilo, geranilo, citronelilo y acetatos de decilo, se encontraron en concentraciones inferiores al 0,05%52.

Se informó que los componentes del aceite esencial de C. reticulata cultivado en Argelia contenían 24 componentes. Los hidrocarburos monoterpénicos representaron el grupo químico más abundante (89,56%). Los componentes principales fueron limoneno (67,04%), -terpineno (15,50%) y -pineno (2,75%). Los hidrocarburos sesquiterpénicos representaron una cantidad menor (3,26%), siendo el l-cariofileno el constituyente principal53.

La revisión de la literatura sobre los componentes del aceite esencial en C. reticulata cultivada en diferentes regiones corrobora algunos puntos en común. En consecuencia, el limoneno, un monoterpeno de hidrocarburo, es invariablemente el ingrediente más común en los aceites esenciales elaborados a partir de cáscaras de cítricos y constituye normalmente entre el 60 y el 70 por ciento del aceite. Sin embargo, el limoneno puede mostrar niveles más bajos, como en las cáscaras de frutas indias de C. reticulata completamente maduras y maduras, en las que puede disminuir al 46%26. También prevalecen las siguientes sustancias: monoterpenos, que normalmente representan menos del 15%, γ-terpineno, mirceno y α-pineno, que pueden alcanzar una abundancia del 6,0%, 3,6% y 1,5%, respectivamente.

Se informa que los compuestos terpenoides o no terpenoides (aldehídos, cetonas, ésteres, ácidos grasos y fenilo) están presentes (1-10%) o ausentes según la región cultivada, pero no hay puntos en común entre los estudios que informan que estos compuestos tienen un impacto en la actividad del aceite esencial o no. Los hidrocarburos sesquiterpénicos son el grupo más variado de todas las sustancias químicas conocidas, y esto es cierto para la mayoría de las especies. Los grupos más frecuentes también incluyen frecuentemente alcoholes monoterpénicos oxigenados e hidrocarburos monoterpénicos.

Este estudio analizó la actividad antioxidante del aceite de cáscara de mandarina como potencial eliminador del H2O2. Los resultados mostraron que el aceite de cáscara de mandarina tenía una capacidad de eliminación de H2O2 a una concentración de 1000 µg/mL, aumentada de una manera extremadamente dependiente de la dosis, en comparación con un ácido ascórbico estándar (IC50 = 139,2 µg/mL). Esto significa que cuanto mayor es la concentración del aceite, más eficazmente elimina los radicales H2O2 (Fig. 4A).

La actividad eliminadora de H2O2 tanto del aceite de cáscara de mandarina como del estándar aumentó de manera dependiente de la concentración (Fig. 4A). Curiosamente, a una concentración de 1000 μg/ml, el aceite de cáscara de mandarina exhibió la mayor acción de eliminación de superóxido, con un valor de CI50 de 176,2 μg/ml (Fig. 4B). Esto indica que el aceite fue más eficaz para eliminar los radicales superóxido que el ácido ascórbico estándar.

La actividad SOD tanto del aceite de cáscara de mandarina como del estándar también aumentó de manera dependiente de la concentración (Fig. 4B). Curiosamente, a una concentración de 1000 µg/ml, el aceite de cáscara de mandarina exhibió la mayor acción de eliminación de superóxido, con un valor de CI50 de 176,2 µg/ml (Fig. 4B). Esto indica que el aceite fue más eficaz para eliminar los radicales superóxido que el ácido ascórbico estándar.

En general, estos hallazgos indican que el aceite de cáscara de mandarina es un potente antioxidante con una alta capacidad para eliminar H2O2 y superóxido.

Según datos in vitro, el aceite de cáscara de mandarina (20%) logró un notable efecto acaricida. Los ácaros mostraron un movimiento lento que comenzó una hora después de la aplicación (PA) y terminó a las 24 PA con tasas de mortalidad del 99 por ciento, según lo determinado por análisis microscópico.

Se observaron sarna sarcóptica, algunas lesiones crónicas y costras en y dentro de las orejas de conejos infectados con Sarcoptes scabiei. Estos animales sufrieron picazón, congestión, rascado y anorexia, mientras que los tratados con aceite de cáscara de mandarina (20% aceite de cáscara en aceite de parafina) mostraron una mejoría gradual en los síntomas clínicos desde el cuarto día de PA hasta la conclusión del experimento (tres semanas-PA ). La falta de irritación, sangrado, formación de escamas, inquietud y la aparición de una piel suave y crecimiento de cabello nuevo fueron signos de recuperación54. Los animales tratados con ivermectina, por otro lado, mejoraron gradualmente pero no erradicaron completamente la condición desde el séptimo día de PA hasta la conclusión de la investigación (Fig. 5).

Inspección de conejos infectados con sarna bajo un microscopio, (A) grupo de control (aceite de parafina), (B) grupo de aceite de cáscaras de mandarina (20% aceite de cáscaras en aceite de parafina), (C) grupo de ivermectina (5% de ivermectina).

En el quinto día PA, tanto el aceite de cáscara como los grupos de ivermectina de raspados de piel de animales infectados contenían ácaros muertos. Cuando se volvió a controlar a los animales, el día 10, los ácaros muertos habían desaparecido por completo.

La epidermis y la dermis de la piel normal eran claramente visibles en los análisis histológicos del grupo normal. El estrato córneo y el estrato granuloso formaban la epidermis, y en la dermis son visibles la capa reticular, los folículos pilosos, las glándulas sebáceas y las glándulas sudoríparas (Fig. 6A). Las muestras de piel del grupo de control, por el contrario, mostraron una histología alterada, lo cual es habitual en esta infección parasitaria55. La erosión de la piel podría verse como resultado del desprendimiento del epitelio escamoso estratificado, hiperqueratosis, acantosis y piel doblada y aparentemente lesionada. Además, la epidermis, la infiltración celular inflamatoria y la dermis hipergranuladora mostraban restos necróticos mezclados con diversas etapas de ácaros (Fig. 6B).

Examen-microscópico-de-la-piel-de-diferentes-grupos-de-animales, (A) arquitectura-normal-de-la-piel: e; epidermis, d; dermis, hf; folículos pilosos, (B) grupo de control que muestra daño en la piel con hiperqueratosis (flechas rojas), restos de ácaros incrustados en la piel (flechas azules), hipergranulación de la dermis (flechas verdes) , acantosis grave con infiltración celular (flechas negras), (C) grupo de aceite de cáscaras de mandarina que muestra la restauración de la arquitectura normal, con infiltración leve (flecha roja), glándulas sebáceas sanas (flecha amarilla) y folículos pilosos (flechas negras), (D) grupo de ivermectina que muestra daño moderado con hiperqueratosis (flecha roja), ácaros maduros con restos de huevos incrustados en la dermis (flecha-negra) rodeada de infiltración-celular (flecha-verde) y algo de adenitis sebácea (flechas-amarillas).

Además, las muestras de biopsia de los animales que recibieron aceite de cáscara de mandarina (20% de aceite de cáscara en aceite de parafina) demostraron una ligera infiltración celular, falta de ácaros, un aumento en el número de folículos de crecimiento del cabello y la apariencia de glándulas sebáceas normales son signos del progreso en las capas superficiales de la piel (Fig. 6C). La condición de la piel mejoró en el grupo que recibió tratamiento con ivermectina, donde solo se observaron unas pocas células inflamatorias e hiperqueratosis. En la capa más externa de la piel se podían ver incrustados los restos de los ácaros. En ciertas regiones hubo filtración celular y adenitis sebácea (Fig. 6D).

Las citocinas-proinflamatorias-(IL-1β,-IL-6),-la-citocina-pleiotrópica-(IL-10)-y-la-proteína-1-quimioatrayente-de-monocitos-(MCP-1) fueron todas regulado negativamente en los animales tratados con aceite de cáscara de mandarina (20% de aceite de cáscara en aceite de parafina), según los resultados de q-PCR. Por otro lado, se observaron aumentos de 2 a siete veces en ICAM-1, MMP-9, VEGF, KGF y TIMP-1 (Fig. 7).

Expresión genética relativa en tejido de la piel de diferentes grupos de animales usando qRT-PCR Después de la normalización a GAPDH, (A) I-CAM, (B) IL-1, (C) IL-10, (D) MCP-1, (E) TIMP-1, (F) MMP-9, (G) KGF, (H) IL-6 y (I) VEGF. En comparación con el grupo de control sano, los datos muestran un aumento de la expresión en un factor de dos. La media ± DE se muestra como barras. Se utiliza una prueba ANOVA unidireccional para determinar si existe una diferencia significativa entre las categorías, a través de (a) p < 0,05 en contraste con el grupo de control normal y (b) p < 0,05 en contraste con la categoría inducida por drogas en el mercado.

La red PPI creada constaba de 296 nodos y 1725 bordes, que se ilustra en las Figs. T1-T3.

El complemento cytoHubba Cytoscape se considera una interfaz de exploración útil para los nodos más importantes en las redes PPI, se utiliza para determinar los genes centrales utilizando métodos de clasificación. Los resultados mostrados en la (Tabla 3) demostraron que 16 nodos se repitieron en más de un método de análisis. Con respecto a la aparición, IL1B poseía la puntuación más alta ya que apareció en 10 métodos de los 12 métodos seguidos por Il6 y TNF-α con una puntuación de 9 para cada uno, mientras que CD4 apareció 8 veces, IL10 e IL2 siete veces (Figs. S2 y S3). ). En las redes de interacción proteína-proteína, se cree que los nodos más conectados (centros) son los actores clave, siendo responsables de los efectos patológicos más extensos56. Un diseño circular para los nodos filtrados reveló que TNF-α e IL6 poseían el grado de nodo más alto. en los 16 nodos (Fig. 8A), se eligió la proteína más alta en el análisis de cytoHubba: IL1B con TNF-α e IL6 para el modelado molecular in silico57,58.

(A) A través de un diseño de red circular, los márgenes representan interacciones entre proteínas y los nodos sirven como criterio de proteína central. La conectividad de cada proteína está representada por la dimensión de los nodos; cuanto más grande es el nodo, mayor es su conexión con otros nodos de la red. (B) Análisis de enriquecimiento funcional de 16 genes codificantes de proteínas filtrados por ShinyGO (https://www.genome.jp/kegg/, consultado el 12 de septiembre de 2022) ; (http://bioinformatics.sdstate.edu/go/, consultado el 13 de septiembre de 2022, una herramienta gráfica de enriquecimiento de conjuntos de genes).

La Ontología Genética (GO) se considera un modelo bioinformático computacional de sistemas biológicos, comenzando con el nivel molecular hasta llegar al nivel del organismo, GO tiene como objetivo proporcionar conocimiento sobre las funciones de los productos genéticos, es decir, proteínas y moléculas de ARN no codificantes. GO está organizado en tres aspectos. Las funciones moleculares GO (MF) describen actividades que ocurren a nivel molecular, los procesos biológicos (BP) representan los procesos más amplios o 'programas biológicos' logrados por múltiples actividades moleculares y los componentes celulares (CC), que son las estructuras celulares en las que se encuentra un producto genético. realiza una función, los genes específicos expresados en cada célula definen la identidad y las funcionalidades de esa célula. La regulación de la transcripción es muy compleja y conduce a la expresión genética diferencial en células específicas o en condiciones específicas59. El análisis de los genes seleccionados reveló que la regulación positiva y la fosforilación de STAT en la vía JAK/STAT fueron el principal proceso biológico en el mismo orden, mientras que el complejo del receptor de interleucina 6 fue el principal componente molecular seguido del gránulo de queratohialina y el complejo del receptor de células T. Para la categoría de función molecular, los genes analizados se correlacionaron con la unión a los receptores de interleucina 4 y 8, seguida de la unión a sustancias tóxicas. Finalmente, se descubrió que la vía KEGG para los genes codificantes de proteínas seleccionados estaba implicada en la enfermedad inflamatoria intestinal, la malaria y la legionelosis. (Figura 8B).

La estructura cristalográfica de rayos X de (IL-1β) complejada con su ligando se obtuvo del Protein Data Bank (//www.rcsb.org/pdb/, código 6Y8M). El ligando se volvió a acoplar en un bolsillo activo con un RMSD aceptable de 1,311 y una puntuación de energía de -5,870 kcal/mol en cinco interacciones de enlaces de hidrógeno junto con una interacción de enlace iónico para verificar los resultados de nuestra investigación. Los residuos de aminoácidos involucrados en las interacciones del enlace H fueron Thr 147, Met 148, Gln 149 y Arg 11 como aceptor de H, y otro con Met-148 como donante de H, mientras que la interacción iónica se encontró con Arg 11. La puntuación de muelle de los veinte compuestos contra 6Y8M se resume en las Tablas S1 a S4. Según los resultados del acoplamiento, el compuesto 15 (geraniol) tuvo una puntuación de acoplamiento de -5,881 kcal/mol, que fue menos favorable que la energía cinética obtenida por el ligando cocristalizado (Tabla S5), con interacción de dos enlaces de hidrógeno. uno como donante de H con Asn 108 y otro como aceptor de H con Lys 109, mientras tanto, el compuesto 16 (1-decanol) logró una puntuación de energía aproximadamente similar de −5,625 kcal/mol en comparación con el ligando cocristalizado que muestra tres interacciones de enlaces de hidrógeno. como aceptor de H a través del grupo hidroxilo de 1-decanol y los residuos de aminoácidos Gln 149, Thr 147 y Arg 11 que se asemejan a las interacciones del ligando cocristalizado (Fig. 9A, B).

(A) Las acciones 2D y el acoplamiento 3D representan el compuesto 15 (geraniol) en la ubicación exitosa del bolsillo de IL-1 (PDB: 6Y8M), (B) las acciones 2D y el acoplamiento 3D representan el compuesto 16 (1-decanol) en la ubicación exitosa del bolsillo de IL-1 (PDB: 6Y8M), (C) acciones 2D y acoplamiento 3D presentes en el compuesto 15 en la ubicación exitosa del bolsillo de IL-6 (PDB: 1ALU), (D) relaciones 2D y acoplamiento 3D presentes en el compuesto 16 en la ubicación exitosa del bolsillo de IL-6 (PDB: 1ALU), (E) relaciones 2D y acoplamiento 3D presentes en el compuesto 17 en la ubicación exitosa del bolsillo de IL-6 (PDB: 1ALU), (E) relaciones 2D y acoplamiento 3D representan compuesto 16 en TNF: ubicación exitosa del bolsillo (PDB: 2AZ5), y (F) las relaciones 2D y el acoplamiento 3D presentan el compuesto 15 en la ubicación exitosa del bolsillo GST (PDB: 2AZ5) (PDB: 3EIN).

La estructura cristalográfica de rayos X de la IL-6 complejada con su ligando estuvo disponible en el Protein Data Bank (http://www.rcsb.org/pdb/, código 1ALU) (ácido tartárico). La postura del ligando cocristalizado (ácido l-(+)-tartárico) se predijo mediante el método de acoplamiento con un RMSD de 1,758 y una puntuación de energía de -4,191 kcal/mol. En el estilo de contactos que se muestra en la Tabla S6, estuvieron presentes interacciones del aceptor de H con Arg-182 y Arg-179, al igual que interacciones iónicas y un enlace de hidrógeno con Gln que actúa como donante de H. . Es interesante observar que muchos de los resultados de acoplamiento de los 20 fitoquímicos mostraron una fuerte afinidad por el receptor, con puntuaciones similares a las del ligando cocristalizado (Tabla S2). Cabe mencionar que ambos compuestos 15 y 16 exhibieron mejor afinidad hacia el sitio de unión de IL-6 que el ligando, ya que mostraron ΔG de −4,372 y −4,401 kcal/mol respectivamente. Las interacciones de los enlaces de hidrógeno aparecieron como tres aceptores de enlaces de hidrógeno con los residuos de aminoácidos Arg 179 y Arg 182 en ambos, que coinciden con el patrón de interacción del ligando cocristalizado; además, el compuesto 8 también logró una buena puntuación energética de −4,151 kcal/mol. en comparación con la puntuación del ligando de -4,191 kcal/mol. (Figuras 9C,D).

El Protein Data Bank (http://www.rcsb.org/pdb/, código 2AZ5) proporcionó la estructura cristalográfica de rayos X del (TNF-) complejado con su ligando. Se demostró que el ligando cocristalizado estaba asociado con 16 residuos de aminoácidos y adherido dentro de un pequeño bolsillo, con siete de esos residuos provenientes de la cadena A y los nueve restantes de la cadena B, incluidos seis. residuos de tirosina, de cada subunidad del dímero de TNF. Este inhibidor actúa uniéndose a la forma trímera activa de la citoquina, estimulando su disociación en la forma dímera inactiva y estabilizándola60. El ligando se volvió a acoplar en el bolsillo activo para verificar nuestra investigación. Durante las interacciones con los receptores, el ligando estableció enlaces de hidrógeno con Gln-61 como donante de H y con Tyr-119 como interacción pi-H. La postura del ligando cocristalizado se predijo mediante el método de acoplamiento con el menor RMSD y una puntuación de energía de -6,923 kcal/mol. Figura 9E, Tabla S7. La Tabla S3 resume las puntuaciones de muelle de los 20 compuestos frente a 2AZ5. Debido a su resto hidroxilo y la secuencia de aminoácidos Gln 61, el compuesto 16 fue el único que obtuvo una puntuación de muelle de −5,129 kcal/mol con una interacción de enlace de hidrógeno simple como donante de H (Fig. 9).

El-Banco-de-datos-de-proteínas-(http://www.rcsb.org/pdb/,código 3EIN) tiene-la-estructura-cristalográfica-de-rayos-X-de-la-clase-GST-delta-de-Drosophila melanogaster. Cuando se volvió a acoplar el glutatión, reveló cuatro interacciones de enlaces de hidrógeno, dos de las cuales incluían Arg-67-y-Ser-66 como aceptores de H y las otras dos, que involucraban a Glu 65 e Ile 53, como donantes de H. La puntuación de energía del ligando fue de -5,945 kcal/mol además de las dos interacciones iónicas con Arg 67 y Glu 65 (Tabla S8). Según los resultados de acoplamiento de los compuestos investigados informados en la Tabla S4, el compuesto 15 (geraniol), que mostró una G de −5,861 kcal/mol, exhibe fuertes similitudes con el glutatión en términos de puntuación de energía. De manera similar al ligando cocristalizado, el geraniol interactuó con el sitio de unión del receptor GST formando dos enlaces de hidrógeno, uno con el residuo de aminoácido Ser-66 como aceptor de H y el otro con Glu 65. como donante H (Fig. 9F).

Para validar los resultados del acoplamiento, la postura de acoplamiento de geraniol con mejor puntuación tanto con GST como con IL-6 se sometió a una simulación MD de 50 ns de duración. Como se muestra en la Fig. 10, la estructura modelada de geraniol logró una unión estable dentro del sitio de unión de cada proteína con perfiles RMSD (~ 2,5 Å) comparables con los de los ligandos cocristalizados (~ 1,7 Å). Estos resultados sugieren que el geraniol es un probable inhibidor tanto de GST como de IL-6.

RMSD de geraniol dentro de GST e IL-6 en comparación con el ligando cocristalizado de cada proteína [(A) y (B) respectivamente] en el transcurso de una simulación MD de 50 ns de duración.

Varias propiedades fisicoquímicas de un fármaco determinado pueden tener un impacto significativo en su bioactividad, ya que están estrechamente relacionadas con las interacciones entre el fármaco y su objetivo potencialmente sospechoso. Recientemente, los enfoques in silico introdujeron una poderosa herramienta para el descubrimiento de fármacos para evaluar la farmacocinética propuesta (ADME) de los compuestos, que desempeñan un papel vital en sus actividades farmacológicas, especialmente en las primeras etapas de detección de compuestos líderes. En consecuencia, la medición de estos parámetros es de gran valor en la selección de un fármaco candidato eficaz. Las reglas de Lipinski y Veber son herramientas exitosas para realizar dicha selección, ya que la regla de cinco de Lipinski establece que un compuesto tiene actividad similar a la de un fármaco si se cumplen al menos tres de los siguientes criterios: una masa molecular inferior a 500 Da, un máximo de cinco hidrógeno donantes, un máximo de 10 aceptores de enlaces de hidrógeno y un coeficiente de partición entre octanol y agua (LogP (o/w)) menor que 5. Según la regla de Veber, un compuesto es oralmente activo si tiene 10 o menos enlaces giratorios y un Área de superficie polar (PSA) superior a 140 Å. Para predecir las propiedades similares a las de los fármacos, utilizamos Reaxys. La selección de los compuestos 15 y 16 reveló que todos cumplían con las reglas de Lipinski y Veber (Fig. 11).

Semejanza a las drogas in silico (reglas de Lipinski y Veber) de los compuestos 15 y 16.

Los aceites esenciales (AE) generalmente son bien tolerados, como lo demuestra su uso generalizado en preparaciones alimentarias, capilares y cutáneas61. En comparación con los medicamentos convencionales, los AE tienen menos probabilidades de causar resistencia debido a sus múltiples componentes activos61. Los AE pueden tener propiedades antibacterianas, antiinflamatorias y antipruriginosas además de sus propiedades escabicidas8,14. Todas estas propiedades coadyuvantes resultan especialmente atractivas para el tratamiento de la sarna.

Como resultado de que los ácaros se introducen profundamente en la piel, la patogénesis de la sarna es complicada e implica una serie de mecanismos, incluida la persistencia del parásito, que tiene un impacto tanto en la estructura como en la función de la piel62. Todos estos elementos trabajan juntos para hacer que el tratamiento sea ineficaz, especialmente teniendo en cuenta que la mayoría de los medicamentos sintéticos matan a los ácaros en lugar de alterar el sistema inmunológico o promover la reparación de tejidos. En vista de esto, los fitoquímicos de origen vegetal pueden funcionar como sustitutos seguros de las opciones sintéticas para la erradicación de enfermedades infecciosas debido a su amplio potencial terapéutico y sus efectos adversos insignificantes63. Se ha descubierto que las frutas cítricas tienen propiedades inmunoestimulantes, antiinflamatorias, antimicrobianas y antioxidantes64,65,66. Tenía una eficacia antibacteriana considerable contra las infecciones cutáneas por S. aureus y Candida, incluida la candidiasis oral y vaginal65,67,68,69,70. Estudios fascinantes han demostrado que el aceite de cítricos puede cambiar la forma en que se expresan las respuestas inflamatorias, suprimiendo las citocinas proinflamatorias y mejorando las barreras defensivas de la piel71. Hasta donde sabemos, hasta el momento no se ha realizado ninguna investigación sobre el potencial acaricida del aceite de cáscara de mandarina contra Sarcoptes scabiei.

Por lo tanto, el estudio actual examinó la composición GC/MS del aceite de cáscara de mandarina y evaluó la capacidad del aceite para matar los ácaros de la sarna en pruebas tanto in vitro como in vivo. No hubo síntomas de irritabilidad, inflamación o malestar de la piel durante o después de la aplicación del aceite de cáscara de mandarina. Nuestros hallazgos mostraron que el aceite de cáscara de naranja podría tener un efecto acaricida sustancial sobre los ácaros Sarcoptes scabiei 24 h después de la aplicación. La piel de los animales comenzó a mostrar síntomas saludables después de la muerte de los ácaros, incluido el cese de la inflamación y la hiperqueratosis, la aparición de nuevas capas de piel y el comienzo del crecimiento de nuevo cabello. Esto ocurrió al mismo tiempo que los informes sobre el tratamiento eficaz de la sarna del conejo72. Esta recuperación completa se observó después de 3 semanas, mientras que la curación del grupo de ivermectina continuó hasta la finalización del experimento (4 semanas) sin conducir a una recuperación completa. Los hallazgos histopatológicos revelaron que la dermis y la epidermis de los animales tratados mejoraron, las células inflamatorias disminuyeron y no había restos de ácaros en las capas de la piel. La muerte de los ácaros, así como la ausencia de inflamación, prurito, daño cutáneo y formación de escamas, son las principales causas de la mejoría55. Por el contrario, las capas de la piel del grupo de la ivermectina experimentaron modificaciones graduales a lo largo del tratamiento y, al final de la investigación, todavía eran visibles algunas células inflamatorias, así como rastros de ácaros fallecidos. Esto podría explicarse por los potentes efectos antiácaros de la ivermectina, así como por el picor común y las reacciones alérgicas provocadas por el uso tópico de deltametrina, que prolonga la inflamación y provoca retrasos adicionales en la aparición de buenos indicadores73.

Los queratinocitos epidérmicos, como primera línea de defensa contra invasores externos peligrosos, deben utilizarse para comprender los efectos moduladores del aceite de cáscara de mandarina sobre la fisiopatología de la sarna. Para reconocer diversas infecciones y lanzar respuestas inmunitarias, los queratinocitos generan receptores de reconocimiento en sus superficies. Estos receptores les permiten secretar citocinas, quimiocinas y péptidos antimicrobianos que ayudan a atraer células inflamatorias74. Cualquier desequilibrio en la actividad de los queratinocitos, crucial para el control de la homeostasis inmunológica de la piel, podría provocar enfermedades. Nuestros resultados muestran que cuando se exponen a ácaros vivos de la sarna excavadora o a sus productos de desecho (incluyendo también saliva o huevos), una cantidad significativa de genes en los fibroblastos y queratinocitos de la piel cambian su expresión, lo que activa aún más otros tipos de células75. Por lo tanto, en respuesta a la sarna, muchas otras categorías de células de la piel, como las células linfoides, las células endoteliales o LC y las células dendríticas, tienen interacciones complejas (diafonía), lo que resulta en el desarrollo de estados inflamatorios y de estrés oxidativo. Esto podría aumentar las especies reactivas de oxígeno como el H2O2, lo que provoca la peroxidación lipídica y afecta negativamente a la estructura y permeabilidad de la piel. En nuestra investigación, una recuperación clínica y parasitológica más rápida confirmó la acción antioxidante potencial del aceite de cáscara de mandarina al restaurar a la normalidad el equilibrio oxidante/antioxidante alterado en los animales tratados. Se cree que los antioxidantes aceleran la curación de las heridas al reducir el estrés oxidativo en la herida. Son esenciales para evitar daños a elementos biológicos como el ADN, las proteínas, los lípidos y los tejidos corporales cuando hay especies reactivas presentes31. Debido a que los niveles elevados de ROS en el sitio de la lesión son los principales promotores de la desintegración del colágeno, la degradación de la matriz extracelular (MEC), una disminución en el desarrollo vascular y la reepitelización, y un aumento de las citocinas que son proinflamatorias, todo lo cual prolonga la inflamación, un extracto con potencial eliminador de ROS podría ser un componente clave del protocolo de curación31.

El mecanismo de acción previsto del aceite de cáscara de mandarina en conejos infectados con sarna se muestra esquemáticamente en la Fig. 12. Según los informes, los ácaros infiltrantes activan los queratinocitos de la piel y exhiben la capacidad de suprimir la respuesta del sistema inmunológico al reducir la expresión de genes. de i-CAM-1, una estructura molecular de adhesión intracelular observada en las células de la superficie endotelial. Esto disminuye el suministro de sangre y las células inmunes al sitio de penetración y disminuye las capacidades protectoras tanto de los linfocitos como de los neutrófilos. Por otro lado, una infección aumenta la MCP-1, una quimiocina que estimula las células inmunitarias y provoca inflamación76. Los signos clínicos no se notan durante 4 a 6 semanas después de que a una persona se le ha diagnosticado ácaros de la sarna. Esto se debe a que las células T reguladoras (tipo 1) son inducidas a producir IL-10, una citoquina con propiedades antiinflamatorias que los humanos necesitan para prevenir enfermedades inflamatorias y autoinmunes77. Además, es probable que los productos de los ácaros que sensibilicen los queratinocitos aumenten la producción de VEGF, que además es inducido por los ácaros para aumentar la angiogénesis. Los ácaros aumentan el flujo sanguíneo en la región para obtener el alimento que necesitan de los alimentos consumidos, lo que empeora la inflamación77. Una reepitelización retardada de la herida es el resultado de una disminución de la señalización del receptor KGF, que también reduce la tasa de proliferación de queratinocitos epidérmicos a lo largo del borde de la herida. La metaloproteinasa de matriz (MMP-9) forma parte de un conjunto de enzimas hidrolasas que se expresan en muchas afecciones graves, incluidas heridas, osteoartritis, isquemia y trastornos virales. La inflamación también aumenta significativamente los niveles de MMP-978. Casi todas las infecciones por parásitos utilizan MMP-9 para remodelar el tejido, lo que a menudo ralentiza la producción de moléculas de ECM, incluidos el colágeno II y el agrecano79. TIMP-1 (inhibidor tisular de la metaloproteinasa) regula estrictamente las actividades biológicas de las MMP, y la proteólisis resulta de un desequilibrio en la relación MMP/TIMP80. Por lo tanto, revertir la activación de esta red de genes interrelacionados puede ser un enfoque de tratamiento útil para frenar la propagación de la sarna. Cuando se aplicó CSE tópicamente, la expresión de IL-1, 6, 10, VEGF, MMP-9 y MCP-1 disminuyó significativamente, mientras que la expresión de i-CAM-1, KGF y TIMP-1 aumentó significativamente.

El mecanismo sugerido para el efecto del aceite de cáscara de mandarina en conejos infectados con sarna.

El resultado fue una mejora en la inmunidad del huésped contra los ácaros invasores, una disminución de las citoquinas proinflamatorias y un aumento de las antiinflamatorias, lo que podría revertir los síntomas desfavorables y conducir a una mejor reepitelización, una rápida recuperación y una disminución de la inflamación. .

Con los casos de fracaso del tratamiento y la aparición de resistencias, se ha demostrado que controlar eficazmente la sarna utilizando los medicamentos acaricidas disponibles es extremadamente difícil. Con un rendimiento biocida comparable al de los tratamientos sintéticos tradicionales, este estudio demostró la eficacia acaricida del aceite de cáscara de mandarina contra los ácaros de la sarna en conejos. El trabajo examinó la composición del petróleo y reveló la presencia de diferentes hidrocarburos y sus formas oxigenadas, con probada actividad biocida. Además, el aceite se ha probado contra conejos infectados naturalmente con sarna utilizando diferentes técnicas y ha demostrado una mayor eficacia y seguridad en comparación con los agentes del mercado. El aceite de cáscara de mandarina presenta una alternativa ideal a los medicamentos comerciales utilizados para el control de arácnidos que pueden dañar a humanos y animales y, al mismo tiempo, es económico, seguro y respetuoso con el medio ambiente. Estos candidatos se pueden emplear con éxito para crear biocidas novedosos para aplicaciones en mejora agrícola y protección del ganado.

Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo (y sus archivos de información complementaria).

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El Decanato de Investigación Científica de la Universidad Umm Al-Qura apoyó este trabajo a través del Código de subvención: 22UQU4310013DSR08, y los autores desean agradecerles por ello. Además, la identificación del nombre del fruto de la planta fue amablemente proporcionada por Abdel Haleem A. Mohammed del Departamento de Investigación de Flora y Fitotaxonómica del Instituto de Investigación de Horticultura, Dokki, El Cairo, Egipto.

Departamento de Farmacognosia, Facultad de Farmacia, Universidad Beni-Suef, Beni-Suef, Egipto

Abeer H. Elmaidomy

Departamento de Patología, Facultad de Farmacia, Universidad Deraya, Minya, Egipto

Nehad M. Reda Abdel-Maqsoud

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Omar. Y. Tamman

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Faisal H. Altemani y Naseh A. Algehainy

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Departamento de Farmacognosia, Facultad de Farmacia, Universidad Umm Al-Qura, La Meca, Arabia Saudita

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Departamento de Farmacognosia, Facultad de Farmacia, Universidad Nahda, Beni-Suef, 62513, Egipto

Ahmed M. Sayed

Departamento de Farmacognosia, Facultad de Farmacia, Universidad Deraya, Minya, Egipto

Usama Ramadan Abdelmohsen y Eman Maher Zahran

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Conceptualización: URA, AHE; metodología: AHE, NMRA, OYT, IMAR; software: MAE, AMS, HTB, FHA, NAA, MAA; análisis formal: AHE, NMRA, OYT, IMAR; investigación: URA, AHE, EMZ; recursos: MAE, HTB, FHA, NAA, MAA; curación de datos: URA, AHE, EMZ, MAE, HTB, FHA, NAA, MAA; redacción: borrador original: AHE, NMRA, OYT, IMAR; redacción: revisión y edición: AHE, NMRA, OYT, IMAR, URA, EMZ El manuscrito final ha sido aprobado para su publicación por todos los autores después de leerlo.

Correspondencia a Abeer H. Elmaidomy o Usama Ramadan Abdelmohsen.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Elmaidomy, AH, Abdel-Maqsoud, NMR, Tammam, OY et al. El potencial antisarna del aceite de cáscara de mandarina egipcia a través de la regulación negativa de la interferencia inflamatoria/inmune: estudios de redes GC-MS y PPI. Informe científico 13, 14192 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-38390-5

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Recibido: 29 de marzo de 2023

Aceptado: 07 de julio de 2023

Publicado: 30 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-38390-5

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